酒石酸托特罗定的合成法及工艺研究

L-酒石酸托特罗定的合成法及工艺研究

一、前言

酒石酸托特罗定(tolterodine tartrate，1)，化学名为2-[(1R)-3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-甲基苯酚L-(+)酒石酸盐，是1998年上市的抗尿失禁新药，商品名为Detrusitol，由美国Pharmacia&Upjohn公司开发，1998年2月在瑞典首次上市，是一种新型的M受体阻滞剂，具有吸收迅速、耐受性好、不良反应少等优点，临床上常用其酒石酸盐即L-(+)-酒石酸托特罗定。国内外文献报道的关于L-(+)-酒石酸托特罗定的合成路线主要有以下几条，一是以反式肉桂醇酯与对甲酚为起始原料[1]的合成法，此法涉及胺化反应及对映体的转化，其中用二异丙胺常压加热胺化的时间很长，对映体转化又需要在-30℃的非常低的温度条件，并且使用极易燃的正丁基锂试剂，操作的难度很高;二是以反式肉桂酸为原料与手性中间体R-5-苯基-2-噁唑烷酮作用的手性合成法[2]，但该路线主反应连同中间体的合成长达16步，工艺复杂，对设备要求高，试剂昂贵，收率很低，总收率约为8.5%。目前较为常用的方法[3-5]主要是以对甲酚和肉桂酸为原中国酒石酸托特罗定市场供给结构分布。

酒石酸托特罗定(tolterodine tartrate)为改良的具有竞争性毒覃碱受体(M受体)拮抗剂，是一种疗效较好的治疗不稳定性或活动过度性膀胱炎的药物。它是目前使用最为广泛的治疗膀胱过度活动症状的药物。而中国目前正在步入老龄化社会，随着老年人数量不断增加，膀胱过度活动症状患者将越来越多，研制酒石酸托特罗定将产生巨大的社会效益和经济效益。本文在查阅国内外文献的基础上，通过对文献报道中合成路线的分析和比较，最终确定了酒石酸托特罗定的合成路线，即以肉桂酸和对甲苯酚为起始原料，经环合、甲基化、还原、对甲苯磺酰化、胺化、脱甲基、拆分七步反应合成了酒石酸托特罗定，并对其合成工艺进行了研究和优化，改进了重要中间体6—甲基—4—苯基—3，4—二氢—2H—1—苯骈吡喃酮—2及N，N—二异丙基—3—(2—甲氧基—5—甲基苯基)—3—苯基丙胺的合成工艺，摸索优化了拆分工艺。经过不断的摸索和改进，酒石酸托特罗定整个合成工艺操作简单、稳定性好，原料廉价易得、安全性高，收率高，合成收率达到了25.6%(文献收率17%)，且该工艺已顺利完成中试试生产，生产成本有了大幅度下降，能完全适应工业化大生产的要求。

二、正文

首先先看酒石酸托特罗定所占的各项比例分析。

1、国内外产品供给结构

2、国内区域供给结构

3、中国酒石酸托特罗定市场需求结构分布

4、酒石酸托特罗定胶囊行业生命周期曲线图

5、2003-2009年行业企业数量增长情况分析(单位：个)

6、2003-2009年行业从业人员数量增长情况(单位：人)

7、2003-2009年行业固定资产增长情况(单位：千元)

8、2003-2009年行业销售收入增长情况(单位：千元)

9、2003-2009年行业利润总额增长情况(单位：千元)

酒石酸托特罗定片(商品名:舍尼亭) 主要成分：本品主要成分为（R）-N N-二异丙基-3-（2-羟基-5-甲基苯基）-3-苯基丙胺L（+）-酒石酸盐 性状：本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。 适应症：本品适用于因膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症状的治疗。有的患者朋友在询问关于尿急、尿频、急迫性尿失禁、夜尿频繁等问题时，往往都将这些症状归咎于肾亏、炎症，甚至一些患者认为这就是单纯老年病，这些都是不准确的，实际上以上这些症状都属于OAB(尿急、尿频、急迫性尿失禁和夜尿)，即膀胱过度活动症。

以前一些医生发表的文章里已多次引用过国际尿控学会（ICS）对OAB(尿急、尿频、急迫性尿失禁和夜尿)的定义，这里就不赘述了，但对于OAB(尿急、尿频、急迫性尿失禁和夜尿)的病因，网上的一些文章里还较少有人提到，这里再简单介绍一下。

首先，膀胱的储尿和排尿过程是肾脏、神经和肌肉互相协同作用的结果。任何一个部位出问题都可能导致膀胱过度活动症。正常情况下，肾脏产生尿液，顺着输尿管流到膀胱。排尿时，尿液从膀胱底部的开口处流出，经尿道排出体外。膀胱就像一个气球，根据尿量可以放大或缩小。当尿量达到膀胱总容量的一半左右时，控制膀胱的神经会发出信号，提醒膀胱处于充盈状态。当尿量达到膀胱总容量的四分之三左右时，产生排尿冲动。当准备好排尿时，神经信号会让盆底肌、尿道括约肌、以及包绕膀胱颈的肌肉都一起放松，同时让膀胱收缩，迫使尿液流出。大多数的膀胱过度活动症是因为膀胱不自主收缩造成的。这种收缩会产生排尿冲动，而在这时，如果尿道括约肌正常的话，它会继续保持收缩状态以防止尿液漏出，但如果括约肌的强度较弱的话，将可能出现尿失禁。

需要注意的是，很多其他的疾病也会产生与尿急、尿频等膀胱过度活动症的症状，如良性前列腺增生、糖尿病、急性尿路感染、尿道组织炎症、膀胱结石等等。医生为了正确诊断膀胱过度活动症，一般需要首先检查患者是否有这些危险因素，如果有，应先积极治疗这些原发病，再根据患者逼尿肌功能选择M受体拮抗剂类药物进行对OAB(尿急、尿频、急迫性尿失禁和夜尿)症状的治疗。

目前治疗OAB(尿急、尿频、急迫性尿失禁和夜尿)的药比较丰富，在索利那新推出之前，市场上普遍处方的药以托特罗定和奥昔布宁为主，当然也看到有些人的文章里提到阿托品，但阿托品或者阿托品类天然生物碱，作为解痉药，首先还是对平滑肌痉挛引起的胃肠等内脏绞痛更对症，对于膀胱过度活动症还不太具有针对性。

众所周知，毒蕈碱型受体（也就是M 受体）产生副交感神经兴奋效应。近年来对毒蕈碱型受体的研究已经证实M受体共有5种亚型：M1～M5，在不同的部位发挥着不同的生理作用。在膀胱组织中主要含有M2和M3受体，在功能上M3受体更重要，它直接介导膀胱逼尿肌的收缩，因此，未来治疗的药物发展方向一定是专门针对M3受体起作用的药。

事实上，毒蕈碱型受体阻断药目前的更新换代已经印证了这一趋势，最新出的索利那新就是高选择性M3受体的拮抗剂，具有更强的膀胱及M3受体选择性， 因此疗效更强，口干等副作用更少

现在来看，托特罗定是同时阻断M2、M3受体，作用机制不如索利那新那么有针对性，现在新上市的得妥其主要成份仍是酒石酸托特罗定，只是新瓶装老酒的做法，并不是真正意义上的新药。相信随着市场的发展，以索利那新为代表的新型药物将成为未来OAB(尿急、尿频、急迫性尿失禁和夜尿)市场的真正主角。

三、总结

《中国酒石酸托特罗定市场调查报告（专项）》系统全面的调研了酒石酸托特罗定产品的市场宏观环境情况、行业发展情况、市场供需情况、企业竞争力情况、产品品牌价值情况等，旨在为咨询者提供专项产品的市场信息，以供咨询者投资、经营决策过程中进行参考。

《中国酒石酸托特罗定市场调查报告（专项）》以产品微观部分作为调研重点，采用纵向分析和横向对比相结合的方法，分别对